癌症免疫新进展:小菌群却有“大梦想”

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来源:中国科学杂志

作者:田瑞英

近年来,“癌症免疫疗法”备受关注,但并不适合所有癌症患者。

是新疗法的局限性还是个体差异?对此,行业专家一直在努力寻找答案。

最近,加拿大卡尔加里大学卡明斯医学院的一个研究小组发现,免疫检查点阻断(ICB)疗法的疗效可能取决于特定的肠道细菌。

他们分离出三种细菌:假长双歧杆菌、约翰逊乳杆菌和欧洲稻,它们能显著增强ICB的功效。

将免疫疗法与这些特定的微生物疗法相结合,可以增强免疫系统识别和“消灭”癌细胞(如结肠直肠癌、黑色素瘤和膀胱癌)的能力。

更重要的是,这项研究指出了一种新的微生物代谢物-免疫途径,可用于开发和利用新的微生物辅助疗法。相关研究成果最近发表于《科学》。

“肠道菌群可以对癌症免疫产生积极影响,并在某些癌症的免疫治疗中发挥积极作用。然而,细菌是如何做到的仍然不得而知。在这项研究中,我们阐明了特定细菌如何增强T细胞(攻击和破坏癌细胞的免疫战士)的能力和功能。”该项研究的通讯作者凯西D麦考伊说。

“微生态王国”显“神功”

事实上,免疫检查点阻断疗法在大多数结直肠癌病例中无效,微生物群在免疫无反应中的作用尚未确定。因此,研究人员对免疫疗法在小鼠癌症模型中的功效进行了研究。

研究人员分离出3种细菌,——假长双歧杆菌、约翰逊乳杆菌和普通野生稻,并在无菌小鼠实验中将这些特殊细菌植入带有免疫检查点抑制剂的小鼠体内。

结果表明,这些特殊细菌显著增强了小鼠癌症模型的免疫治疗效果。

其中,假最长双歧杆菌可产生肌苷,增强免疫治疗的应答,而免疫治疗可诱导肠屏障功能下降,增加肌苷和活化抗肿瘤T细胞的全身转运。

该论文的第一作者Lukas F.Mager说:“这些细菌产生的小分子肌苷可以直接与T细胞相互作用,结合免疫疗法提高治疗效果。在某些情况下,它可以破坏结直肠癌细胞,迅速缩小肿瘤体积。”

F.Mager还指出:“对于没有接受这些有益菌的试验小鼠,免疫疗法是无效的。”随后,研究人员还证实了这些有益菌对膀胱癌和黑色素瘤的研究结果。

“接下来,这项研究将应用于人类癌症实验。事实上,这三种与小鼠肿瘤相关的有益菌已在人类癌症中发现。”d .麦考伊说。

南京医科大学第二附属医院肠病中心主任张发明告诉《中国科学报》:“一般来说,研究的益生菌都是人体内含有的细菌,不会利用人体外的细菌。但人体内益生菌的含量很低,上述细菌也是。”

“这项研究只是动物实验的结果,其临床价值不能过度解读和推断。动物实验的结果往往很难在人体实验中复制。”

张发明坦率地说,“但这项研究显示了更清晰的肠道菌群机制,为我们点亮了一盏‘希望之灯’。但是这个‘灯’到底是‘暗光’还是‘强光’还不得而知,只有进入人类实验阶段才能揭晓。”

“招兵买马”讲究多

近年来,许多研究表明肠道菌群与癌症有关。

2019年9月,帝国理工学院的研究小组发现,在近200名接受检查点抑制剂免疫治疗的癌症患者中,如果接受免疫治疗的癌症患者最近使用了抗生素,治疗效果和生存率将显著下降。

上述研究通讯的作者大卫皮纳托(David Pinato)说:“这可能是因为抗生素破坏了肠道菌群的平衡,进而影响免疫系统。”

张发明说:“使用抗生素会破坏肠道菌群,影响癌症的治疗效果。这也提示我们可以通过修复肠道菌群来提高癌症的治疗效果。”

“目前,修复肠道菌群的方法主要有三种。第一,补充益生菌,但是益生菌的种类很多,不是任何一种益生菌都可以使用;二是补充益生元,增加体内有益菌的代谢和繁殖,但这种作用相对较弱;三是菌群移植,更彻底地建立肠道菌群。”张发明介绍道。

随着医学界对肠道菌群认识的加深,菌群移植的研究正在升温。

张发明指出:“目前,粪便细菌移植是菌群移植的主要手段,但其对供体的要求非常严格。此外,粪便细菌的产生形式也导致粪便细菌移植的产量有限,如输血。就算每天都有人献血,还是会出现血荒。”

张发明坦言:“其实粪便细菌移植有一定的风险,比如来自捐献者的病毒,但病毒也有好坏之分。一方面可以通过筛查技术避开可能携带传染性病原体的献血者;另一方面,我们可以通过冲洗菌群移植来降低风险,消除容易导致炎症的物质,最终达到即使对高危人群也安全的目的。”

其实菌群移植的手段不仅仅是粪菌移植。目前,国内外正在进行配方菌群移植的研究。

张发明解释说:“实验室培养的细菌按要求的比例配制,最后形成特定的菌群来模拟粪便细菌移植。虽然其强度和效果不能与粪菌移植相同,但也有其特定的价值和更广泛的用途,各有特点。”

盲目检测“无意义”

作为生活在人体内和人体周围的数十亿细菌的惊人集合,了解和利用它们非常重要。

“确定微生物改善免疫治疗的机制对于设计具有抗癌特性的策略非常重要。目前,我们还处于了解如何利用它来提高抗癌效果,提高癌症患者生存率的早期阶段。”d .麦考伊说。

既然肠道菌群对癌症等人类疾病如此重要,那么肠道菌群检测能预防和治疗疾病吗?

张发明说:“肠道菌群的检测对于癌症等疾病非常重要,但目前肠道菌群的检测报告对医生的临床治疗没有指导意义。"

在张发明看来,虽然肠道菌群的检测方法已经成熟,但对检测结果的认可还远远不够,还需要进一步研究检测结果对指导临床治疗的价值。“这是一个世界性的问题”。

“其实医疗手段只是重建肠道菌群的一个方面,还要关注我们的日常生活方式,这对肠道菌群的建立和繁殖非常重要。”张发明说。